Той имал малко проблеми с приспособяването си към стила на игра в НБА и неговата поява превърнала Филаделфия в изключително силен отбор. През 1-вата си година (1959-60та) Чемберлейн достигнал невероятните 37,6 точки и 27,0 борби средно на мач и заслужено получил приза за най-ценен играч (MVP) и новобранец на годината. Заедно със съотборниците си Аризин и Гола и гарда Гаи Роджерс Чемберлейн превърнал Филаделфия в основен конкурент на Бостън Селтикс, които били водени от Бил Ръсел. През 3-тия си сезон в НБА (1961-62) Чемберлейн бил неудържим като индивидуален играч. През този сезон той достигнал 50,4 точки средно на мач и 25,7 борби. На 2-ри Март 1962 година Уилт Чемберлейн отбелязва 100 точки за победата на Филаделфия над Ню Йорк Никс със 169-147. Той отбелязал 31 от точките си в последната част. Въпреки собствените си успехи Чембарлеин многократно се карал с треньори и съотборници и неговият отбор се провалял в опитите си да спечели Шампионската титла години наред.

Като най-висок играч на игрището на неговите плещи редовно се струпвала и най-голяма вина за загубите на отбора му. През 1962-ра Уориърс се преместили в Сан Франциско (Калифорния), но 3 години по-късно Чемберлейн бил разменен и отново се завърнал в родния си град Филаделфия играейки за тях. Той спечелил 3 последователни години MVP наградите (1966-1968) и най-накрая станал и Шампион на НБА през 1967-ма година. 76-ers завършили сезона на 1966-67 с рекордните 68 победи. Елиминирайки Бостън Чемберлейн и Фили отстранили и Уориърс с 4 на 2 за Шампионската титла. През Юли 1968-ма Чемберлейн бил пратен с Лос Анжелис Лейкърс. Той помогнал на "езерняците" да достигнат титлата през 1972 година. Тази година той достигнал едва 14,8 точки на мач, но неговата игра в защита със средно 19.2 борби средно ма мач помогнали на отбора да спечели 33 поредни победи през сезона. Лейкърс завършили сезона с 69 победи една повече от рекордните 68 направени от Севенти Сиксарс през 1966-67. През 1972-ра Чемберлейн бил избран за най полезен играч на финалите и това била последната по важна награда която той печели. Лейкърс отново стигнали до финали на следващата година, но загубили от Никс Същата година и Уилт се отказал от играта. Той тренирал San Diego Conquistadores от Американската Баскетболна Асоциация през 1973-74 преди да напусне баскетбола окончателно. След отказването си от играта Чемберлейн се занимавал малко с някои други спортове. Той играл професионално волейбол и поло. Много отбори на НБА се опитвали да убедят Чембарлеин да се завърне към играта, но той отказвал. През 1978-ма Уилт Чембарлеин бил избран и в Баскетболната Зала на Славата.